患者，男，88岁，于2018年5月无明显诱因出现全身乏力，未予以重视。2018年10月上述症状加重，并出现纳差、盗汗情况，就诊于当地医院查血常规：白细胞100.23×109/L，淋巴细胞百分比84%，血红蛋白78g/L，血小板149×109/L。2018年11月行骨髓细胞学检查提示：慢性淋巴细胞白血病骨髓象或淋巴瘤待鉴别；骨髓免疫分型提示：成熟B淋巴细胞增殖性疾病。病程中，有纳差、盗汗，无发热，体重减轻15kg。患者否认高血压病史和糖尿病病史。
体格检查：
体温36.7℃，脉搏80次/分，呼吸17次/分，血压122/80mmHg；浅表淋巴结未及肿大，肝不大，脾肋下2指，扁桃体无明显肿大，双侧甲状腺未及肿大；心前区无隆起，无震颤，心率80次/分，律齐，肺（-）。
实验室检查：
2018.11.16 血常规：白细胞142.47x109/L，淋巴细胞95.4%，血红蛋白78g/L，血小板149x109/L；
2018.11.17 肝肾功能：LDH 337u/L，CRE 115umol/L，UA 448umol/L；
2018.11.27 心电图：正常；
2018.11.20 肝炎指标（-）；
2018.11.18 骨髓细胞学：考虑淋巴细胞增生性疾病（慢性淋巴细胞白血病[CLL]/小细胞淋巴瘤[SLL]）骨髓象，建议进一步检查。
2018.11.19 β2-微球蛋白：>10mg/L；
2018.11.19 免疫分型：CD19（+），CD5（+），CD23（-），CD200（-），CD10（-），CD20及CD79b强表达；考虑B淋巴细胞恶性增殖性疾病可能；
2018.11.20 抗人球蛋白试验：阴性。
根据2018版CLL指南更新的CLL诊断标准，发现该患者骨髓细胞学结果和免疫表型不相符。
在加用地塞米松10mg/d处理三天后，复查血常规（2018.11.18）：白细胞134.36x109/L，淋巴细胞92%，血红蛋白78g/L，血小板106x109/L；白细胞较入院时没有明显下降。患者自觉纳差、乏力等症状没有改善，且有加重趋势，并出现腹胀，双下肢水肿等临床表现。
中国医学科学院血液病医院会诊结果（实验室检查）：
2018.11.22 免疫分型：CD19+、CD5+、CD23-、CD200-，B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。标本符合CD5+CD10-B细胞淋巴瘤表型。鉴别诊断包括（1）CLL/SLL；（2）套细胞淋巴瘤[MCL]；（3）其他CD5+B细胞淋巴瘤（如边缘区淋巴瘤[MZL]、淋巴浆细胞淋巴瘤[LPL]等）。此表型特点不符合典型CLL/SLL，请结合细胞形态学、病理，以及CCND/IGH的fish检查予以鉴别。
2018.11.24 骨髓病理：CD5+CD10-小B细胞淋巴瘤，免疫表型不支持套细胞淋巴瘤，需鉴别不典型慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤及其他少见CD5+小B细胞淋巴瘤（边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤）。
Fish检查：CCND1/IGH融合基因阴性D13S319缺失（+），RB1缺失（+），p53缺失（-），ATM缺失（+），+12（+）。
进一步实验室检查发现：
2018.11.25 免疫球蛋白：IgM 13.82g/L；免疫固定电泳：发现IgM-入单克隆条带；
2018.11.27 IGHV突变检测：IGHV突变（+）；
2018.11.30 二代测序：MYD88突变型（+）；
2018.12.03 MYD88L265P突变型（+）；
2018.11.28染色体：正常核型。
PET-CT结果（2018.11.26）：
脾脏体积增大，膈上、肝胃间隙及腹膜后多发大小不等淋巴结影，FDG代谢不同程度增高，一并考虑血液系统增殖性疾病（淋巴瘤可能），建议必要时淋巴结活切。
多发腔隙性脑梗塞灶。
纵膈及双肺门淋巴结炎性反应。
双侧胸腔积液，心包积液，腹盆腔积液。
肝右叶囊肿，双肾囊肿。
前列腺增生伴钙化，冠状动脉钙化，椎体骨质增生。
诊断：
1.华氏巨球蛋白血症？
2.脾边缘区淋巴瘤？
淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）
定义：LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B淋巴细胞肿瘤的诊断标准。
侵犯骨髓，同时伴单克隆IgM血症，则诊断为WM；90%~95%的LPL为WM；
LPL/WM是一种特殊的临床病理学亚型，而不是一组IgM分泌增多的临床综合征。
LPL/WM诊断标准（排他性诊断）
血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）/或其它单克隆Ig（非IgM型）；
骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）；
免疫表型：slgM+，CD5-，CD10-，CD11C，CD19+，CD20+，CD22+，CD23-，CD25+，CD27+，FMC7+，CD79a+，CD103-，CD38/138+。10%-20%的病例可表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM；
除外其他已知类型的淋巴瘤。
有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90%以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。
边缘区淋巴瘤
边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphomas，MZLs）是一组起源于滤泡边缘区成熟B细胞（memory B）的恶性肿瘤性疾病。
按累计部位不同，可以分成3种亚型：淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）脾边缘区淋巴瘤（SMZL）结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）。
MZL诊断与鉴别诊断
MZL的典型免疫表型是：CD5-，CD10-，CD20+，CD23-/+，常出现染色体的异常，如t（11；18），t（14；18），t（3；14），t（1；14）等。但在临床和病理特征方面与LPL/WM类似，有时难以鉴别诊断；
MYD88突变：约90%的LPL/WM患者存在MYD88 L265体细胞突变，而SMZL和MALT淋巴瘤该突变发生率仅为7%，NMZL罕见该突变。提示可用于鉴别诊断；
SMZL具有特征性的IGHV1-2基因重排，而LPL/WM相对少见该位点重排，多见于IGHV3重排和突变。
WM与MZL的鉴别诊断
诊断：
该病例难以在WM和MZL中进行鉴别诊断，诊疗过程中最终诊断为华氏巨球蛋白血症。
诊断依据：
骨髓病理及免疫分型不符合CLL、MCL，建议排除MZL、LPL；
外周血IgM水平增高，且为单克隆性；
IGHV突变（+）；
MYD88突变（+）。
WM分期与预后
WM的国际预后指数（ISSWM）是目前WM较公认的预后评估系统，该预后系统包括5个独立预后因素，依据这5个因素可将WM患者分为预后不同的3个危检组。
治疗推荐
治疗经过：
因患者高龄，严重低蛋白血症，合并多浆膜腔积液，一般情况较差，无法耐受化疗，故2018.12.4开始予以伊布替尼（Ibrutinib）口服治疗；
服药第二天，患者出现咳嗽、咳痰，无发热；2018.12.5 肺部CT示：双肺炎症，双侧胸腔积液伴双肺膨胀不全。当天加用抗感染治疗。
服药第三天，复查血常规（2018.12.6）：白细胞183.58x109/L，血红蛋白75g/L，血小板56x109/L。
2018.12.8 血常规：白细胞215.26x109/L（入院后最高值），血红蛋白78g/L，血小板44x109/L；
思考：患者在服用伊布替尼时，出现肺部感染，且外周血白细胞持续增高，停药？减量？继续？
临床研究结果（N Engl J Med. 2015 Apr 9;372[15]:1430-40）显示，WM患者接受伊布替尼治疗的安全性和耐受性良好，治疗过程中34%的患者出现治疗相关的淋巴细胞增多，可随时间逐渐消退。而且，该患者自觉症状明显好转。因此该患者继续按照原剂量口服伊布替尼治疗。
2018.12.14 血常规：白细胞134.52x109/L，血红蛋白95g/L，血小板55x109/L；
2018.12.16 血常规：白细胞88.08x109/L，血红蛋白83g/L，血小板：42x109/L；胸闷、水肿、乏力等症状逐渐改善；
2018.12.18 复查肺部CT：与前片（2018.12.5）比较明显好转。
2018.12.22 患者病情平稳，要求出院回当地治疗。
图 患者白细胞计数变化情况
患者白细胞计数稳定在20x109/L左右，低蛋白血症也有所好转（2019.3.7 白蛋白为30.3g/L）。2019.7.12最后一次随访，白细胞15.36x109/L，白蛋白34.56 g/L，血小板27x109/L；患者出现皮肤瘀斑。
B细胞淋巴瘤在治疗前精准诊断和评估有助于及时作出更好的治疗选择；以伊布替尼为首的新型靶向治疗药物能够快速起效，显著改善患者症状；伊布替尼安全性好，不良事件可控，患者依从性好。
在报告的最后鲍静教授提到，在与美国哈佛大学Treon教授的交流中，Treon教授对此病例给出了一个出人意料的诊断——伴MYD88突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL），他还指出MYD88突变在CLL中是一个预后相对较好的指标。但是，鲍静教授表示，由于患者未能配合进行进一步的骨髓活检，该病例最终诊断并不明确。
在随后的专家讨论环节，国内专家众说纷纭，认为该病现有的形态学特征不支持WM的诊断，但也并不完全认同Treon教授的诊断。南京医科大学第一附属医院徐卫教授更倾向于脾边缘区淋巴瘤的诊断，CLL和MCL也需要进一步排除。中国医学科学院血液病医院邱录贵教授认为根据现有的病例资料无法进行明确诊断，但是可以排除CLL，同时他强调，外周血淋巴细胞高的患者，用外周血做流式细胞术检测的结果比骨髓更准确。
仅供医学专业人士参考
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