“军团大点评”团队

移植物抗宿主病（GVHD）是一种严重的并发症，通常在异基因造血干细胞移植后出现，这是因为供者骨髓中含有能够攻击受者的具有免疫功能的细胞。根据发病时间和临床表现，GVHD分为急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD）。皮质类固醇是标准一线疗法，但长期用药可产生毒性和耐药性。对于类固醇难治性GVHD患者，已有2种获得FDA批准的治疗方法：芦可替尼（用于类固醇难治性aGVHD）和伊布替尼（用于≥1线治疗失败的cGVHD患者）。目前，对新的GVHD治疗方案的需求仍未得到充分满足，许多新兴治疗方法也正在进行研究。

2020年2月19-23日，由美国血液与骨髓移植协会（ASBMT）和国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）联合举办的2020年移植与细胞治疗会议/年会（TCT 2020）在美国佛罗里达州奥兰多举行，会议期间演讲者介绍了许多可能有潜在临床意义的GVHD相关的研究结果。医脉通邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所王志国教授对这些研究进展进行点评。

王志国 教授

现任哈尔滨血研所移植科主任

《中华临床医师》杂志编委

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液学分会第十届委员会造血干细胞应用学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组委员

ROCKstar研究：KD025治疗cGVHD患者的临床结果

ROCKstar研究的中期分析结果可能最具临床意义。这是一项关键的、开放标签II期随机试验，该试验研究了先前接受过≥2种系统治疗的cGVHD患者使用2种不同剂量KD025后的临床结果。KD025是ROCK2抑制剂；KD025-208 IIa期研究的既往数据表明，KD025在cGVHD患者中具有临床活性，ORR为65％且耐受性良好。

在ROCKstar试验中，将132例接受过中位4种系统治疗后类固醇难治性cGVHD患者（中位年龄：56岁）随机分配接受KD025 200 mg QD（n=66）或200 mg BID（n=66）治疗。这些患者中三分之二患有严重的cGVHD，其中52％累及≥4个器官。大约三分之一的患者以前接受过伊布替尼治疗，两组泼尼松的中位剂量均为0.2 mg/kg/天。

中位随访5个月的中期结果表明，200 mg QD组和200 mg BID组的ORR分别为64％（95％CI：51％-75％）和67％（ 95％CI：54％-78％），两组ORR无统计学差异。这些结果与KD025-208研究得出的ORR（65%）相符，表明了药物的一致性。甚至先前接受过芦可替尼和伊布替尼治疗的患者的ORR均>50％。两组之间的毒性相似，疲劳、腹泻和恶心是最常见的不良事件，这些不良事件在QD组中发生率均较高。

FDA已授予KD025突破性疗法认定和孤儿药资质。尽管以上是初步的研究结果，但KD025的确是非常有前景的，也是专门开发用于治疗GVHD的第一种药物。

移植后西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂的疗效比较

Bejanyan等的研究探讨了用西罗莫司代替钙调磷酸酶抑制剂作为外周血单倍体造血干细胞移植患者的移植后预防方案。在这项针对32例血液系统恶性肿瘤（一半为急性髓系白血病）患者的II期研究中，患者接受外周血造血干细胞移植后，用西罗莫司代替了钙调磷酸酶抑制剂以及移植后环磷酰胺和霉酚酸酯治疗。

主要终点是移植后第100天的2-4级 aGVHD累积发生率从历史基准的40％降至20％。尽管这是一项小型研究，但中位随访15.4个月的结果还是有希望的，2-4级aGVHD发生率为18.8％，1年cGVHD发生率很低仅为20％。这些重要数据表明，使用西罗莫司代替钙调磷酸酶抑制剂作为预防方案是有效的，并且可以降低急性和慢性GVHD的风险。

局部外用黄体酮用于眼部cGVHD患者

大多数患有cGVHD的患者表现出眼部症状，严重者可能会影响生活质量。Luo及其同事进行的一项随机（2：1）双盲II期试验研究了局部外用黄体酮在33例中度至重度cGVHD成人患者中的疗效。患者在其前额上自行使用1％的黄体酮凝胶或安慰剂10周，BID。研究终点是患者报告的症状和医师报告的眼睛的泪膜及表面染色情况。

黄体酮组角膜染色结果显示内部和中央明显缺失，但上部缺失不明显。根据干眼症症状评估问卷，患者报告的总体评分（-25.87 vs +1.04; P=0.0006）、症状发生频率（-30.72 vs -2.18; P=0.0002）和严重程度（-19.82 vs +1.64; P=0.0048），黄体酮组均明显优于对照组。这些结果是非常有希望的，并且可能会进行III期研究。

西格列汀预防aGVHD

Farag等使用2型糖尿病药物西格列汀（一种DPP-IV[CD26]抑制剂）作为同种异体外周血干细胞移植后的预防药物进行了研究。研究小组从一项较早的试验中观察到，采用西格列汀治疗以增强脐血植入的患者显示aGVHD的发生率低于预期。

为了检验这一结果，研究人员对36例接受西格列汀+他克莫司+西罗莫司治疗的移植后患者进行了一项前瞻性II期试验，主要终点为100天时2-4级 aGVHD 的发生率，并与历史发生率30%进行对比。

到第100天，36例患者中aGVHD仅发生2例（5.6％），2级1例，4级1例。在12个月时，无复发生存率为77.2％，OS为94.3％。持续30天以上的毒性事件包括3/4级粘膜炎（n=15）、病毒复活/感染、急性肾损伤（高他克莫司水平的5例患者中有4例）和过客淋巴细胞综合征。总体而言，该方案的疗效可观，且耐受性良好。

结论

三年前，还没有批准专门用于GVHD的治疗方法，而现在有了伊布替尼和芦可替尼，还有在不久的将来可能获批的第三种药物—KD025。这对于治疗有GVHD风险的患者的临床医生来说，是非常激动人心的。

专家点评

移植物抗宿主病（GVHD）是造血干细胞移植的重要并发症之一，主要分为急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD）。目前，使用ATG、CD25单抗、环孢素、他克莫司、硒、激素等药物均能显著控制aGVHD的病情发展，且控制的强度和效果也较理想。

然而，针对cGVHD的治疗则较为棘手，目前尚没有较好的治疗办法。尽管部分研究报告了芦可替尼、伊布替尼等药物在慢性GVHD中近80%的反应率，但对于cGVHD的临床表现（包括硬皮病、干眼症、口腔溃疡等），很难进行有效、彻底地控制。

KD025作为一种ROCK2抑制剂，通过抑制人体的组织纤维化从而缓解cGVHD的进展。从KD025的临床试验结果来看，该药治疗cGVHD的疗效值得期待。

西罗莫司则是经过多年临床试验验证的传统药物。西罗莫司治疗cGVHD的优势在于其肾脏毒性小，同时还具有抗病毒作用，且能够与钙调磷酸酶抑制剂、他克莫司协同作用。目前报告的西罗莫司在cGVHD中的疗效也较好。

从临床试验结果来看，用黄体酮凝胶治疗cGVHD引起的干眼症效果显著。许多cGVHD患者临床表现出干眼症，而针对这类患者目前尚没有有效的治疗方法。黄体酮凝胶的问世，或许能够在很大程度上改善这部分患者的生活质量。

西格列汀本质上是一种治疗糖尿病的药物，以上研究所提供的信息似乎并不足以证明其在cGVHD中的疗效。上述临床试验采用了西格列汀+他克莫司+西罗莫斯联合用药与既往病例进行对照。从科学性和严谨性的角度而言，由于既往初诊就用西罗莫司和他克莫司联合用药抗击cGVHD的方案数相对较少，因此这样对比的结果可能缺乏客观性。若以西格列汀+他克莫司+西罗莫司联合用药，与他克莫司+西罗莫司联合用药进行对比，或许才能得到针对西格列汀药效的比较客观的结论。

此外，文中提及的肾功能损伤、抗病毒作用方面的优势主要都来源于西罗莫司，究竟西格列汀在这些方面是否有用药优势仍然存疑。因此，就西格列汀相关临床研究所呈现的结果而言，目前只能确定西格列汀+他克莫司+西罗莫司联合用药在aGHVD预防上有比较好的效果，但其单药疗效还需要采用大量病例进行验证。

在数代血液肿瘤专家的努力耕耘下，历经100余年的发展，我国血液病诊疗从“一片空白”飞跃至国际领先水平，并建立了完善的血液肿瘤体系。为了丰富医疗线上学术交流，医脉通血液科邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、赵东陆教授、贡铁军教授、王志国教授和郝文鹏教授创立专栏——分设“军团大点评”“例例可辨”“Max解惑”栏目，4月起陆续更新，与广大医生分享最新的研究进展及临床病例，并搭建一座与大咖沟通的“桥梁”。欢迎关注！

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参考文献：

https://www.clinicaloptions.com/oncology/programs/advances-in-gvhd-care/clinicalthought/ct1/page-1