食管癌是常见的消化道肿瘤,全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一,每年平均病死约15万人。
男多于女,发病年龄多在40岁以上。食管癌典型的症状为进行性咽下困难,先是难咽干的食物,继而是半流质食物,最后水和唾液也不能咽下。
消化管的外侧是由被称作“浆膜”的结实的膜所覆盖。这个膜有抑制内部发病的癌症向外部扩散的效果。但是因为食道没有这样的浆膜,所以可以说食道癌是容易向周围脏器浸润,并通过血管、淋巴管转移几率极高的癌症。
90%以上的食道癌是粘膜层发病的扁平上皮癌,其他的则是分泌粘液的腺体发病的腺癌。另外,根据食道发病部位,又可以大致划分为【颈部食道癌】、【胸部食道癌】、【腹部食道癌】三类。
发作高危因素食管癌的人群分布与年龄、性别、职业、种族、地域、生活环境、饮食生活习惯、遗传易感性等有一定关系。经已有调查资料显示食管癌可能是多种因素所致的疾病。已提出的病因如下:
1.化学病因
亚硝胺。这类化合物及其前体分布很广,可在体内、外形成,致癌性强。在高发区的膳食、饮水、酸菜、甚至病人的唾液中,测亚硝酸盐含量均远较低发区为高。
2.生物性病因
真菌。在某些高发区的粮食中、食管癌病人的上消化道中或切除的食管癌标本上,均能分离出多种真菌,其中某些真菌有致癌作用。有些真菌能促使亚硝胺及其前体的形成,更促进癌肿的发生。
3.缺乏某些微量元素
钼、铁、锌、氟、硒等在粮食、蔬菜、饮水中含量偏低。
4.缺乏维生素
缺乏维生素A、维生素B2、维生素C以及动物蛋白、新鲜蔬菜、水果摄入不足,是食管癌高发区的一个共同特点。
5.烟、酒、热食、热饮、口腔不洁等因素
长期饮烈性酒、嗜好吸烟,食物过硬、过热、进食过快,引起慢性刺激、炎症、创伤或口腔不洁、龋齿等均可能与食管癌的发生有关。
6.遗传因素
食管癌遗传易感因素。
近年的研究报告称,酒精在第一阶段分解后产生的乙醛引起癌症的可能性比较高。
大多日本人等蒙古系人种分解这种乙醛的酶原都比较弱,这是由基因变异造成的,欧美人则不常见到。
基因发生变异的人摄入酒精的话,就容易引发食道癌。研究数据表明,发生变异的人每天即使摄入1.5合以下的酒,发病率是没有变异的6倍;摄入1.5-3合酒的话,则为60倍;摄入3合以上酒的话,则变为90倍以上。(注:1合相当于180ml)
大约40%的日本人因基因变异而使乙醛分解酶原的功能比较弱。一喝酒立马脸变红身体不舒服的人,由于其乙醛分解酶原的能力特别弱,所以从预防的观点看还是控制酒精摄入量比较好。
如何早发现及诊断一.如何早发现
1.早期
症状常不明显,但在吞咽粗硬食物时可能有不同程度的不适感觉,包括咽下食物梗噎感,胸骨后烧灼样、针刺样或牵拉摩擦样疼痛。食物通过缓慢,并有停滞感或异物感。梗噎停滞感常通过吞咽水后缓解消失。症状时轻时重,进展缓慢。
2.中晚期
食管癌典型的症状为进行性咽下困难,先是难咽干的食物,继而是半流质食物,最后水和唾液也不能咽下。常吐黏液样痰,为下咽的唾液和食管的分泌物。患者逐渐消瘦、脱水、无力。持续胸痛或背痛表示为晚期症状,癌已侵犯食管外组织。
体格检查时应特别注意锁骨上有无增大淋巴结、肝有无包块和有无腹腔积液、胸腔积液等远处转移体征。
早期的话基本上没有什么自觉症状。但是,随着癌症的进展,喝果汁等酸味强烈的、热的东西的话,会感觉到胸部不适或烧心。另外,不细嚼食物等的话会有梗塞感。
更甚的是,如果癌症扩散食道变窄的话,即使细嚼慢咽仍会有梗塞感,也会出现吐出梗塞物的情况。而且,随着进食量减少体重也不断变轻。
随着癌症的发展,如果开始压迫脊椎骨、大动脉神经的话,脊椎骨、胸部里面就会出现慢性疼痛。如果扩散到支气管、肺部的话,就会有痰,有时还会有血痰。另外,食道附近有调节声音的神经,也会因癌症使声音变得沙哑。
二.食道癌的诊断
1.食管钡餐X线片可见食管狭窄,壁管不光滑,黏膜破坏。
2.CT主要了解肿瘤外侵(纵壁)程度,确定纵壁是否有转移病变。
3.纤维胃镜或者食管镜检查可见到食管内黏膜破坏、溃疡、有菜花状新生物。
4.细胞学检查。
5.组织学检查。
食管癌的治疗方法一.内窥镜手术
近年来,通过内窥镜手术治疗癌症在不断发展中。特别是癌症仅局限在粘膜上皮、粘膜固有层时,内窥镜粘膜切除手术就有可能治疗癌症。
内窥镜手术有患者负担轻、住院时间短的优点。另外,内窥镜手术也有使用激光的方法。
1. 内窥镜粘膜切除手术
这个手术是对咽喉到食道内侧进行麻醉之后,在病巢的粘膜下面注入生理盐水,使其隆起,再用叫作“snare”的环状铁丝将其捏起,通过高周波电流将其烧掉的方法。有住院1周左右,术后生活质量(QOL)不下降的优点。
2. 激光治疗
内窥镜通过纤维,激光照射患部的治疗方法。静脉注射对光有反应且容易聚集在癌细胞周围的物质,用低输出光线让物质发生反应产生活性氧,来破坏癌症组织的方法。
激光治疗对体力上不能进行外科手术的患者比较有效,也作为减缓症状、改善生活质量(QOL)的缓和疗法被采用。
二.开腹手术
大多开腹手术是切除癌症病巢和淋巴结的方法,是食道癌治疗的一般方法。手术是把发生癌症的脏器和有转移可能的淋巴结一起切除。
食道癌大多发生在胸部食道中,切除的话必须开胸。根据食道癌的发症部位,手术方法也不同。
1. 颈部食道癌
癌症很小且仅局限在颈部、没有向周围浸润的话,可以只切除咽喉和胸部中间的颈部食道和颈部淋巴结。切除的食道通过移植一部分小肠来进行重建。
另外,癌症扩散到咽喉周边的话,要将颈部食道和喉头全部切除,并将小肠的一部分移植到咽头和胸部食道之间。而且要做个气管入口的复杂手术。另外,切除咽头就变得不能出声了。
2. 胸部食道癌症
大多情况下,需要切除大部分的胸部食道。有避开心脏部位开右胸并一起切除淋巴结的方法和不进行开胸而切开颈部和腹部取出食道的【食道拔去手术】。
【食道拔去手术】虽然有患者肉体负担小的优点,但不能切除食道周围的淋巴结,所以适用于复发可能性低的患者。
但是最近也开始使用胸腔镜且不开胸切除食道,并同时进行淋巴结廓清。
切除胸部食道后,把胃部上提和剩下的食道连接,再建食物的通道。如果利用胃部有困难的话,可以用结肠或小肠。
重建的食道通过路径根据上提胃、大肠路径的不同,可以分为通过胸部皮肤下面的方法、通过胸骨下心脏前面的方法和通过原来食道的心脏的后面方法3种。
3. 腹部食道癌
对于腹部食道癌,则是切开左侧下部,切除食道下部和胃的贲门部。使用空肠和结肠进行食道再建。另外,根据病巢的扩散状况,也有切除胃、横膈膜、脾脏的。
4. 食道内插管法
根据食道癌的发展,食道内腔变窄进食困难的话,可以使用内窥镜插入硅胶、金属网等的人工食道,使进食成为可能。这种方法适用于根治手术困难的进展性食道癌。
虽然不是根治性治疗方法,但却是近年为提高生活质量(QQL)而积极导入的治疗方法之一。
另外,不能食道内插管的话,食道的病巢就维持原样,重塑一个新的食物通道。这个叫做食道绕道手术。
三.放射线治疗
放射线治疗是癌症在发展中,或是在难以切除的部位,另外患者没有支撑手术的体力等情况时进行的治疗方法。
食道癌90%以上是扁平上皮癌,对放射线感受性强,治疗比较有效。但仅进行放射线治疗的5年生存率会很低,仅有6-12%。
但是,近年也有报告表明,通过组合使用放射线和抗癌剂的放射线化学疗法也获得了与手术治疗相等的5年生存率的临床病例,治疗痛苦小,生活质量(QQL)也不下降,所以探讨使用这个方法的医院也在增加。
放射线治疗有从身体外面进行照射的体外照射和在塑料胶囊里注入微量放射性物质对病巢进行照射的腔内照射。
放射线的副作用有照射部位的皮肤出现灼伤、全身倦怠无力、食欲低下、食道炎(咽喉·食道疼痛、梗塞感)等。另外,对颈部的照射还会出现口渴、声音沙哑等症状。
四.抗癌剂治疗
现在组合使用氟尿嘧啶和顺铂两种药剂的治疗方法最普遍被采用。抗癌剂会有食欲不振、恶心、呕吐、淋巴球现象等各种各样的副作用,特别是顺铂会引起肾功能障碍。
氟尿嘧啶和顺铂对放射线有增感作用,先进行放射线治疗再投用药物,或者同时进行照射,能够达到更好的效果。
近年,报告表明塑料制剂的顺糖氨铂对于食道癌治疗来说,与顺铂具有同等或比其更好的效果。
五.免疫治疗
随着免疫治疗这波热潮,目前已有多个针对食管癌2线治疗的免疫治疗相关临床试验发表,从而确立了免疫检查点抑制剂在治疗食管癌的地位,让患者多了一个选择。帕博利珠单抗(Pembrolizumab,Keytruda,可瑞达)和纳武单抗(Nivolumab,Opdivo, 欧狄沃)均可有效结合并阻断程序性死亡受体1(program death-1, PD-1),因此又称为PD-1免疫检查点抑制剂。在Keynote-181的研究中,帕博利珠单抗二线治疗可显著改善PD-L1 CPS≥10%的晚期食管癌患者的OS(相比传统化疗,OS延长2个半月),且安全性更好。
我国是食管癌高发国家,我国食管癌新发和死亡病例占全球一半以上,晚期食管癌缺乏有效的治疗手段,患者预后较差,免疫治疗有望为晚期食管癌带来新的希望。KEYNOTE-028研究首次证实了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的疗效和安全性。Ⅱ期临床研究KEYNOTE-180进一步证实了帕博利珠单抗三线及以上治疗晚期食管癌的持续疗效及可控的不良反应。KEYNOTE-181研究在更大样本量患者中,确立了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位:与标准化疗相比,帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L1阳性(CPS≥10%)的晚期/转移性食管癌或食管胃结合部腺癌患者,可显著延长患者的总生存期。
在Attraction-3的研究中,在使用纳武单抗的病人中,约有两成的患者会有明显的肿瘤缩小,另有两成能够控制肿瘤生长而不快速恶化,相比传统化学治疗多延长两个半月的存活期,仍然是有较化疗更低的副作用及有更好的生存治疗。
但免疫检查点抑制剂并非是完美的治疗,最令人诟病的就是可能造成全身各器官免疫炎症反应的副作用,在所有的临床试验报告中,免疫检查点抑制剂治疗有极低比例造成致死的案例。在食管癌的患者中,约有2%的病人会有皮疹、皮肤瘙痒的症状,其次约有1%的患者出现内分泌功能失调及消化道反应等症状,还有少数的患者出现免疫性肝炎、免疫性肺炎等副作用,除此之外,在以上两项临床研究中,与化疗不相上下的整体有效率,以及免疫治疗药物价格的偏高,导致免疫治疗尚无法惠及大多数的病人。
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