系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一个异质性很强的疾病。

从轻微的关节和皮肤病变，到危及生命的肾脏、血液系统或中枢神经系统病变等等，这都可以是SLE的表现形式。

而且，很多自身免疫性疾病、感染性疾病或血液系统疾病，可以表现的与SLE颇为相似。这让诊断充满了挑战。

不但如此，SLE缺乏有诊断意义的特征或检查-----跟很多人想的不一样，抗核抗体特异性虽然强，但对诊断缺乏决定性。

一，并不是抗核抗体阳性就应诊断SLE

在普通的“健康人群”里，有多少抗核抗体阳性的人？

美国有一项针对20-60岁健康志愿者的大型多中心研究[1]；采用间接免疫荧光法检测抗核抗体。不同的稀释度下，健康人群的阳性率为：

1:40稀释率下，31.7%阳性；1:80稀释率下，13.3%阳性1:160稀释下，5.0%阳性1:320稀释下，3.3%阳性

而我们知道，系统性红斑狼疮的人群患病率远低于此。一般认为，中国是10万之70（即0.07%），单独看女性是10万之113（即0.113%）；

以“1:160”为标准，那是5.0%对比0.07%。这说明，其实绝大多数抗核抗体阳性者并不是红斑狼疮，而是单纯的健康人。

这似乎跟抗核抗体的特异性较高相违背？

所谓特异性就是指该指标在诊断某疾病时，「不误诊」的机会有多大小。

对于健康人来说，如果以抗核抗体是否阳性为标准，那么100个健康人里可能只会误诊5%（以“1:160”为标准），因此其特异性是95%。

然而，SLE的患病率是很低的。所以，即便抗核抗体的特异性很好；也会是“绝大多数阳性者并不是病人”。

但现实里，很多医生滥开抗核抗体检验。甚至有些体检机构对健康者做抗核抗体普筛。很可惜的是，这样的检验完全没必要。

因为阳性不能肯定为SLE；这样的普筛只是增加焦虑，浪费医疗资源。

SLE的诊断不能迷信检验

二，我们什么时候怀疑SLE？

必须明白，怀疑的第一步是考虑人口学特征。比如，白人相对不易有SLE；而黑人、亚裔、西班牙裔则要患病率高得多。男性的可能性要小于女性；相对儿童，成人更可能为SLE。

要考虑家族史，家族里有SLE病人，那么亲属患病的可能性就偏大。一般认为父母一方为SLE，则孩子的风险是普通人的20倍。那么，当一般女性的可能性为0.113%时。而父母是病人，则子女是2.26%。

对于高风险的人群，遇到如下症状和体征时，更应考虑SLE的可能性：

全身症状，如发热、乏力、淋巴结肿大或体重减轻光敏性皮损，如面颊疹无痛性口腔或鼻溃疡斑状脱发或前额/周围性脱发雷诺现象关节疼痛或肿胀，可能为游走性或对称性提示胸膜炎的呼吸困难或胸痛提示心包炎的胸痛下肢水肿神经系统症状，如癫痫发作或精神病性症状复发性自然流产

一般来说，只有其中1到2项表现时，为SLE的可能性不大。因为这些临床表现为其他疾病所致的可能性要大得多。当然，如果有家族史，则需特别考虑。

对于这些病人，应常规检查如下项目-----请注意，并没有抗核抗体。

全血细胞计数和分类计数，肝肾功能尿液分析(包括尿沉渣检查)，血清蛋白电泳，可能发现提示全身炎症反应的高丙种球蛋白血症

同时还要考虑病程对诊断的帮助。

对于病程相对短（在6-8周内）的病人来说，如病情并不严重（肝肾功能正常、尿蛋白量正常），考虑感染性疾病的可能性偏大。

其中最著名的是人类细小病毒B19。它可以带来血细胞减少、关节痛、皮疹。甚至抗核抗体 也可能为阳性（见上述）。当然，其他感染性疾病也不可忽视；比如乙肝、丙肝等。

当病人的症状和体征有多个项目提示SLE，而血细胞、肝肾功能、尿检等也支持可能为SLE，那么查抗核抗体、补体等免疫学指标就有意义了。

当症状体征不符合，或者其他常规检验不支持时，单纯的抗核抗体阳性完全不能特异性的指向SLE。

要警惕可能的混淆疾病，比如人类细小病毒B19感染

三，如何看待抗核抗体阴性的SLE？

理论上讲，并不存在抗核抗体阴性的SLE。

一般来说，抗核抗体阴性可以排除SLE。但在历史上，并非如此。早在20世纪70年代，就发现有那么一批抗核抗体为阴性的SLE病人。当时估计约5%的SLE病人如此。

1，检测方法的底物问题

但后续研究证实，这是当年的抗核抗体检验方法有问题。当时的间接免疫荧光法采用的底物为恒河猴的肝脏、或者其他组织。但在今天，采用HEp2细胞作为底物时，这个现象就大幅度减少了。

另外，抗Ro/SSA抗体阳性者也可能存在抗核抗体阴性。抗Ro/SSA抗原可以分为：“Ro52”和“Ro60”。在HEp-2细胞制备期间Ro60可能失去免疫活性，且Ro52是细胞质内而非细胞核内的自身抗原。

为减少HEp-2细胞底物的间接免疫荧光法的假阴性，通过转染编码Ro-60的cDNA使这种蛋白质在10%-20%的细胞中过度表达。从而减少了抗核抗体的假阴性。

当然，也有医生建议直接联合检测抗Ro/SSA抗体。

2，抗原抗体检测的勾体现象

抗核抗体检测采用的是间接免疫荧光法。其具体操作如下：

我们通常把抗原固定，加入病人稀释过的病人血清。初步孵育后，清洗去除未黏附的免疫球蛋白和其他血清蛋白。再用结合了荧光素的抗人免疫球蛋白抗体孵育。当病人血清里的抗体跟抗原反应后，再粘附「结合了荧光素的抗体」，从而荧光显像------提示抗体阳性。

但该检验存在「勾体现象」。

即，病人血清稀释的倍数比较低的时候，血清里的抗体不能很好被显示出来。当稀释倍数加大后，抗体反而能够更好地被显示出来。但随着稀释倍数的进一步加大，抗体再次逐渐不能被显示出来。

由此可说明：「抗原-抗体」的结合需要恰当的浓度。如果浓度不适宜，无论是高还是低，我们都将看不到抗原抗体反应。

那么我们检测抗核抗体时需要同时做多个稀释倍数的检测。因为无法预测什么稀释倍数是恰当的。但临床工作时，很多医院为了节约成本采用少数的固定稀释度去检测，这就可能带来虚假的阴性结果。

3，特殊现象

在SLE启动之初，以及SLE治疗相当时间后，都可能存在少数病人为抗核抗体阴性。

我们可以这样理解：SLE 是一个抗原抗体互动相关的疾病。自身的抗原化带来了自身抗体，最终驱动了疾病发生。在疾病启动之初、在治疗一段时间后，都可能导致检测不到自身抗体。

4，总结

如果临床上高度怀疑SLE，且不能用其他疾病来解释病人的临床表现。那么抗核抗体阴性可能是虚假的。这时要考虑检测的方法学问题。选择恰当的底物，合适的稀释倍数，以及反复检测则可以减少误诊风险。

（未完待续）

参考资料：

1，Tan EM, Feltkamp TE, Smolen JS, et al. Range of antinuclear antibodies in 'healthy' individuals. Arthritis Rheum 1997; 40:1601

2，《Autoantibodies》（第 3 版），Yehuda Shoenfeld

3，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第11版）

4，《Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes》（第9版）

5， Uptodate临床顾问