编译：陈康教授 解放军总医院第一医学中心

在异位ACTH综合征（EAS）中，库欣综合征（CS）是由垂体以外的肿瘤过度分泌ACTH所致。内源性库欣综合征的总体发病率估计约为每年 2.5 例 / 百万人，其中 EAS 约占这些病例的 15%。肺神经内分泌肿瘤（NETs）是EAS 最常见的病因，在描述性病例系列中约占已确定肿瘤的一半。从历史上看，小细胞肺癌曾被认为是最常见的病因之一，在近期的出版物中其发病率可能被低估了。胸腺神经内分泌肿瘤又导致了 5% - 10% 的病例，显然，大多数导致 EAS 的肿瘤位于胸腔内。其余肿瘤病因多样，可位于从颈部到骨盆的任何部位。除了位置难以预测，致病肿瘤可能小至几毫米，这有时使得定位极其困难，导致约 20% 的病变即使经过广泛的影像学检查仍无法发现。

EAS患者因库欣综合征的表现而死亡率增加，生活质量下降。预后因肿瘤病因不同而有显著差异，小细胞肺癌患者的中位生存期不到 1 年，而肺神经内分泌肿瘤患者的 5 年生存率为 86%。在没有侵袭性癌症的患者中，皮质醇增多症是导致死亡率增加的原因，可引发心血管疾病、血栓栓塞事件，以及增加感染易感性。及时识别并切除致病肿瘤，可通过防止肿瘤扩散和恢复正常的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴来改善预后。以下病例说明了：（1）区分 EAS 和库欣病（CD）的生化检测中的陷阱；（2）提高肿瘤检测几率的成像策略；（3）严重皮质醇增多症病例的药物管理。

一名 52 岁女性，在出现进行性症状 6 年后接受评估，这些症状包括血糖控制恶化、体重增加、宽紫色条纹、近端肌肉无力和脑雾。通过异常的低剂量 1mg 过夜地塞米松抑制试验（LDDST）[皮质醇 9.6μg/dL；正常上限（ULN）＜1.8] 和 24 小时尿游离皮质醇（UFC）升高（133.4μg/d；ULN≤45μg/d），确诊为库欣综合征。清晨 ACTH 为 85pg/mL（参考范围15 - 66pg/mL），证实为 ACTH 依赖性；垂体磁共振成像（MRI）未见明显异常。通过去氨加压素刺激下的双侧岩下窦采血（IPSS）诊断为 EAS，该检测未检测到中央 / 外周ACTH 比值呈阳性（表 1）。胸部计算机断层扫描（CT）显示右下叶有最大直径达 7mm 的结节；随后的 [68Ga - DOTA0 - Tyr3] 奥曲肽（DOTATATE）正电子发射断层扫描（PET）仅显示生理性示踪剂摄取。通过每日服用酮康唑（200 + 400mg）控制皮质醇增多症。在随后的 2 年中，每年进行的垂体 MRI 和胸部 / 腹部 / 骨盆 CT 检查结果均无变化。

表 1 病例 1 的双侧 IPSS 结果

去氨加压素刺激前后，中央 / 外周 ACTH 比值分别≥2 和≥3，表明过量 ACTH 来源于垂体。中央 / 外周催乳素（PRL）比值≥1.8 表明采样充分。ACTH 和 PRL 比值呈阳性的标记有星号（*）。ACTH 单位为 pg/mL；PRL 单位为 mcg/L。缩写：IPSS，岩下窦采血；L/P，左侧 / 外周比值；Peri，外周；PRL，催乳素；R/P，右侧 / 外周比值。

在可能进行双侧肾上腺切除术之前，她被转诊至我们处寻求第二诊疗意见。为确认皮质醇增多症，酮康唑停药 6 周，在入院前一个月，每周检测的 UFC 持续升高（85 - 125μg/d）。高剂量 8mg 过夜地塞米松抑制试验（HDDST）显示皮质醇抑制率为 86%，10μg去氨加压素刺激试验显示，15 + 30 分钟 ACTH（+145%）和 30 + 45 分钟皮质醇（+87%）的平均值相较于基线有所增加，这与过量 ACTH 来源于垂体，即库欣病（CD）相符。重复 IPSS（表 1）显示，去氨加压素刺激前后，中央 / 外周 ACTH 比值均呈阳性，也与CD 相符。同时检测的催乳素水平表明左侧岩下窦采样充分，但右侧不充分。垂体 MRI 显示左侧有一个 6mm 的低增强病灶，患者接受了经蝶窦切除 ACTH 阳性微腺瘤的手术，病理检查证实了该诊断。术后 1 天和 4 天，皮质醇和 ACTH 分别降至检测不到的水平。

一名 55 岁女性，出现快速体重增加、新发高血压、近端肌肉无力、多毛症、抑郁和攻击性增强等症状。因急性加重的肌肉无力和精神症状入院后，检测发现皮质醇为 209μg/dL，ACTH 为316pg/mL，血钾为 1.8mmol/L。开始使用美替拉酮（每 8 小时 250mg）和奥曲肽（每 6小时皮下注射 50μg），但在转至我们机构进行 IPSS 时停药。在进行 IPSS 的当天早晨，即首次住院 12 天后，皮质醇为 5.1μg/dL。垂体 MRI 未见明显异常，而 IPSS（表 2）提示 ACTH 来源于垂体。5 天后，血清皮质醇为 93.5μg/dL，ACTH 为 114pg/mL。随后的ACTH释放激素（CRH）刺激试验和 HDDST 均提示为EAS。影像学检查显示，CT 和 MRI 发现心脏后方有一个 1.4cm 的结节，OctreoScan 和 18F - 二羟基苯丙氨酸（DOPA）PET检查未发现该结节有摄取活性。切除该结节后，ACTH 和皮质醇在72 小时内分别降至检测不到的水平和 2.4μg/dL。病理检查显示为肺神经内分泌肿瘤，免疫组化检测 ACTH 呈阳性。术后第 10 天，她的皮质醇水平恢复了正常的昼夜节律（早晨为 18.6μg/dL，午夜为 4.6μg/dL），ACTH 也恢复正常（23.7pg/mL）。

表 2 病例 2 的双侧岩下窦采血结果

CRH 刺激前后，中央/ 外周 ACTH 比值分别≥2 和≥3，表明过量 ACTH 来源于垂体。ACTH比值呈阳性的标记有星号（*）。ACTH 单位为 pg/mL。缩写：L/P，左侧 / 外周比值；Peri，外周；R/P，右侧 / 外周比值。

根据内分泌学会库欣综合征诊断指南，首先需通过≥2 种筛查方法（LDDST、UFC 和 / 或睡前唾液皮质醇）确认皮质醇增多症。然后评估 ACTH 依赖性：ACTH＞20pg/mL 证实为ACTH 依赖性，需要进行垂体 MRI 检查。如果 MRI 显示有≥6mm 的腺瘤，患者可进行经蝶窦切除术或接受其他非侵入性检查。较小的垂体病变或垂体影像学检查无明显异常，则需要进一步检查以区分 CD 和 EAS。传统上，与 CD 相比，EAS 患者的皮质醇和 ACTH 水平更高，临床表现更严重，发病更迅速。然而，许多 EAS 患者的临床过程较为隐匿，其生化表现与 CD 的典型表现存在重叠。

诊断测试应具有高度特异性，以提高与 EAS 相比，CD 的高验前概率（约85%）。在诊断 CD 的非侵入性选项中，CRH 刺激试验最为准确，但自 CRH 退出市场后，该试验已无法开展。10μg 去氨加压素刺激试验的操作方式与 CRH 刺激试验类似，是另一种选择，但其有效性尚未得到充分验证。使用与 CRH 试验相同的反应标准，该试验显示出一定的前景 [敏感性 77 - 92%；特异性40 - 100%；阳性预测值（PPV）82 - 92%；阴性预测值（NPV）40 - 61%] ，但最佳反应标准仍不明确。HDDST 在结果呈阳性时表现良好（采用优化的皮质醇抑制标准≥ - 52.7 - 69%时，CD 的 PPV 为 96 - 98%），但在结果为阴性时则无帮助（EAS 的 NPV 为 49 - 55%）。

诊断金标准 IPSS 的成功实施需要高水平的专业技术。它成本高昂且具有侵入性，存在小概率的并发症风险。在经验丰富的医生操作下，CRH 刺激的 IPSS 表现非常出色（诊断准确率 98%；PPV 99%；NPV 95%）。去氨加压素已替代 CRH 用于 IPSS，取得了有前景的结果，尽管其特异性还需要在更多 EAS 患者中进一步验证。值得注意的是，最近有研究表明，如果在 CRH 和去氨加压素刺激试验的基础上，再进行异位肿瘤的影像学检查，高达 47% 的患者可以避免进行 IPSS，但由于 CRH 无法获取，目前这种方法并不可行。

病例 1 和 2 展示了 IPSS 解读中的两个陷阱，分别导致假阴性和假阳性结果。在病例 1 中，IPSS 最初提示为 EAS（可能是由于插管不充分），但随后正确诊断为 CD。成功的采样需要正确的导管放置（通过荧光透视评估）和正常的垂体静脉引流。当IPSS 显示中央 / 外周 ACTH 比值呈阳性（去氨加压素刺激前≥2，刺激后≥3）时，可以认为采样充分，因为这是岩下窦样本中 ACTH 水平较高的唯一合理解释。然而，当未观察到阳性比值时，需要通过正确的导管放置和测量催乳素来确认采样充分，催乳素水平反映垂体静脉引流情况。中央 / 外周催乳素比值≥1.8 可确认插管和静脉血流正常。还应注意的是，在最初导致假阴性的 IPSS 中，去氨加压素刺激后外周 ACTH 水平升高了 + 173%，这一反应提示为 CD。

检测 ACTH 依赖性库欣综合征的病因时，需要长期暴露于高皮质醇的负反馈作用下，使正常的垂体ACTH细胞受到抑制（图 1）。病例 2 突出了不完全抑制可能带来的后果，这种情况可能发生在周期性或药物控制的库欣综合征患者中。在周期性库欣综合征中，高皮质醇血症期与正常甚至低皮质醇期交替出现，后者是由于正常ACTH细胞持续受到抑制。如果肿瘤处于非活动期且抑制不完全，任何反应都将来自正常的ACTH细胞，导致 IPSS 期间中央 / 外周 ACTH比值呈阳性、CRH 刺激试验中 ACTH / 皮质醇反应呈阳性，以及地塞米松可成功抑制皮质醇。这些正常的垂体反应可能会被错误地解读为确诊 CD。值得注意的是，去氨加压素仅在少数健康对照者中会增加 ACTH / 皮质醇水平，这应能降低这种情况下的假阳性率。为避免重复进行 IPSS，我们通常在手术前 3 - 6 周每周检测一次 UFC，以排除周期性或潜在的药物残留影响。在使用奥西卓司他后，这一点尤为重要，因为停药后可能会出现意想不到的长时间肾上腺功能不全。我们还会评估围手术期的皮质醇水平，理想情况下使用快速检测方法，如睡前血清皮质醇，以便决定是否进行 IPSS。

在正常生理状态下（左图），下丘脑的 CRH 诱导垂体ACTH细胞分泌ACTH。在库欣病（中图）和异位 ACTH 综合征（右图）中，肿瘤来源的 ACTH 诱导肾上腺皮质醇过度分泌，进而分别抑制下丘脑和垂体中健康的分泌 CRH 和 ACTH 的神经元。箭头的粗细和字体大小表示库欣综合征患者中激素分泌量、ACTH 对肾上腺的刺激作用以及皮质醇对下丘脑和垂体的负反馈作用更强。

图 1 确定过量 ACTH 分泌来源的检测需要抑制ACTH细胞

在病例 2 中，IPSS 出现假阳性，因为检测是在疾病活动度较低的时期进行的，早晨皮质醇（5.1μg/dL）和基线外周 ACTH（12天内从 316pg/mL 降至 18.7pg/mL）水平可以证明这一点。重要的是，皮质醇的下降幅度大于小剂量短效美替拉酮和奥曲肽所能解释的范围，这表明其下降是由于周期性库欣综合征而非药物作用。周期性可发生于任何形式的库欣综合征，并非 EAS 所特有的。病例 2 中另一个应引起对假阳性怀疑的指标是岩下窦 ACTH 值相对较低，在 CD 中，该值通常要高得多，一般≥400pg/mL。幸运的是，由于该患者症状严重且发病迅速，皮质醇极高，尤其是在垂体MRI 无明显异常的情况下，高度怀疑为 EAS，从而避免了不必要的垂体探查。

一名 49 岁男性因晕厥事件住院。18 个月前，他原本就有的高血压病情加重，并患上了 2 型糖尿病和低钾血症，随后出现近端肌肉无力和疲劳症状。入院时发现，尽管进行了补钾治疗，低钾血症仍然存在，且 UFC 升高。由于重复检测皮质醇增多症的结果并无异常，于是开始每两周进行一次筛查，4 个月后检测到皮质醇水平升高。此时，患者已经出现了面部圆润、潮红和情绪不稳定的症状。次月，皮质醇水平又恢复正常。

患者注意到每 3 个月会出现一次症状的周期性变化，包括强迫行为、精力和食欲增加、体重上升、血糖控制恶化以及近端肌肉无力。在我院入院时，午夜皮质醇（55.4μg/dL，正常上限 7.5）、早晨皮质醇（69.7μg/dL，正常上限 25.0）和 ACTH（532pg/mL，正常上限46）均显著升高。垂体 MRI 显示右侧有一小片低增强区域。CRH刺激试验和 IPSS（表 3）均提示为 EAS，不过同时检测的催乳素水平表明采样不充分。随后进行影像学检查以确定异位 ACTH的分泌来源。胸部 / 腹部 / 骨盆 CT 仅显示左上叶有一个 2mm 的肺结节，MRI 未发现该结节。68Ga - DOTATATE PET 扫描显示有 2 个摄取增加的病灶，一个在左侧颈部，一个在右侧肺部。门控心脏 CT 和 MRI 均显示右中叶与摄取增加区域对应的位置有一个 9mm 的结节，紧邻心脏（图 2）。进行右中叶楔形切除术后，早晨皮质醇从术前的 35.4μg/dL 降至术后第 5 天的最低点 4.2μg/dL。ACTH从 86.5pg/mL 降至术后第 1 天的最低点＜5.0pg/mL，但在第 4 天恢复正常（11.2pg/mL）。病理显示为分化良好的典型肺神经内分泌肿瘤，ACTH 染色呈阳性。术后第 7 天，1mg 低剂量地塞米松抑制试验结果正常，表明病情缓解。

右侧心包旁的致病病灶（箭头所示）在胸部计算机断层扫描（A）中未被发现，但在随后的门控心脏磁共振成像（B）中被检测到，68Ga - DOTATATE 正电子发射断层扫描（C）证实了其摄取活性。

图 2 利用门控心脏和功能成像检测异位 ACTH 来源

表 3 病例 3 的双侧岩下窦采血结果

CRH 刺激前后，中央/ 外周 ACTH 比值分别≥2 和≥3，表明过量 ACTH 来源于垂体。中央 / 外周催乳素比值≥1.8 表明采样充分。ACTH 和 PRL 比值均未达到这些临界值。ACTH 单位为 pg/mL；PRL 单位为 mcg/L。缩写：L/P，左侧 / 外周比值；Peri，外周；PRL，催乳素；R/P，右侧 / 外周比值。

一名 45 岁女性因实验室检查结果不一致，被转诊来评估疑似库欣综合征。她自述有 3 年的渐进性症状，最初是高血压和体重增加，随后出现 2 型糖尿病、月经稀少、面部圆润、腹部深色条纹、易怒、焦虑和失眠。她注意到症状呈周期性变化，每 10 天症状加重（体重增加、水肿、腹胀、抑郁和近端肌肉无力），随后 2 - 3 周症状缓解，同时伴有频繁腹泻。在首次出现症状 2 年后，她发生了心肌梗死。在此期间，早晨皮质醇水平在 8.0 - 36.8μg/dL之间波动，相应的 UFC 在 1.5 - 520.6μg/d（正常上限 50）之间。垂体 MRI 无明显异常。

在我院入院时，皮质醇的昼夜节律部分保留，早晨和午夜皮质醇分别为 13.2μg/dL 和 6.3μg/dL。早晨 ACTH 正常（22.8pg/mL）。CRH刺激试验和 HDDST 均提示为 CD。复查垂体 MRI 显示部分空蝶鞍。由于 UFC 为 8.1μg/d，IPSS 被推迟。1 个月后，她在症状加重期间再次就诊。此时，实验室检查显示午夜皮质醇 24.1μg/dL，早晨皮质醇 14.8μg/dL，午夜 ACTH 60.0pg/mL，早晨 ACTH 35.5pg/mL。重复 CRH 刺激试验和 HDDST 现在均为阴性，提示为 EAS。IPSS 也提示为 EAS，同时检测的催乳素证实采样充分（表 4）。

表 4 病例 4 的双侧岩下窦采血结果

CRH 刺激前后，中央/ 外周 ACTH 比值分别≥2 和≥3，表明过量 ACTH 来源于垂体。ACTH比值均未达到这些临界值。中央 / 外周催乳素比值≥1.8 表明采样充分。PRL 比值呈阳性的标记有星号（*）。ACTH单位为 pg/mL；PRL 单位为 mcg/L。缩写：L/P，左侧 / 外周比值；Peri，外周；PRL，催乳素；R/P，右侧 / 外周比值。

为确定异位 ACTH 的来源，进行了胸部 / 腹部/ 骨盆的 CT 和 MRI 检查，仅发现双侧肾上腺增生，左侧有一个 1.2cm 的结节。OctreoScan 检查结果为阴性。68Ga - DOTATATE PET 扫描显示左肺门上方有一个摄取增加的病灶，但无对应的结构异常。18F - DOPA PET 未发现相应的肺门摄取。然而，68Ga - DOTATATE和 18F - DOPA 均检测到右下腹有一个摄取增加的病灶。随后再次仔细查看结构成像，发现增厚的阑尾与示踪剂摄取区域相符（图 3）。结肠镜检查未发现异常。她接受了诊断性腹腔镜检查，术中从阑尾尖端切除了一个1.5cm 的肿块。病理证实为 ACTH 阳性的神经内分泌肿瘤。术后第二天早晨，ACTH 降至＜5.0pg/mL，但 1天后恢复正常（22.7pg/mL）。术后第 2 天，皮质醇从术前 2 天的 8.8μg/dL 降至4.6μg/dL。在随后的 3 天里，早晨皮质醇在 5.7 - 7.9μg/dL 之间，午夜皮质醇在 1.3 - 2.8μg/dL 之间。术后第 5 天，1mg 低剂量地塞米松抑制试验后皮质醇检测不到。

致病病灶（箭头所示）在计算机断层扫描（A）中未被识别，直到 68Ga - DOTATATE（B）和 18F - DOPA（C）正电子发射断层扫描发现示踪剂摄取区域后，再次仔细查看图像才得以确认。

图 3 功能成像对于检测异位 ACTH 来源至关重要

一名 51 岁男性在出现 9 个月的症状后被诊断为库欣综合征，这些症状包括体重增加 35 磅、失眠、容易瘀伤、高血压和面部圆润。最初的实验室检查显示：UFC 90.8μg/d，1mg 低剂量地塞米松抑制试验中皮质醇为18.4μg/dL，早晨 ACTH 为 94pg/mL。垂体 MRI 无明显异常。在外部机构进行的 IPSS 提示为 EAS。由于 OctreoScan 和结构成像均未发现肿瘤，于是开始使用酮康唑治疗（每 8 小时 200mg），症状有所改善。

在停用酮康唑治疗 6 周后，来我院进行评估，结果显示 UFC 为 265 - 411μg / 天（参考范围 8 - 77μg/d），CRH 刺激试验阳性，但 HDDST 和IPSS 均为阴性。在接下来的 5 年里，患者进行了 8 次影像学检查，包括 CT、MRI、OctreoScan 以及门控心脏 CT 和 MRI，但均未成功找到肿瘤。在此期间，药物治疗需要加强：酮康唑每日总剂量达到 1600mg，美替拉酮 2000mg，米托坦 1000mg。此时，在暂停药物治疗后，再次进行垂体 MRI 和 IPSS 检查。MRI 显示垂体后部有一个可疑的 4mm 低增强区域。IPSS 再次提示为 EAS，但荧光透视显示左侧岩下窦异常细小，这使得检查结果存在疑问。经蝶窦切除 2 个疑似微腺瘤后，病情并未缓解，病理检查也未发现肿瘤。此后不久，患者接受了双侧肾上腺切除术，术后症状明显改善。

在肾上腺切除术后 1 年和 3 年，患者回来进行复查。肾上腺切除术后 1 年的 CT 检查发现左下叶有一个8mm 的肺结节，在之前的 3 年中，该结节曾间歇性被发现。在肾上腺切除术后 8 年 —— 即最初诊断为库欣综合征13 年后，患者再次进行影像学检查，此时 68Ga - DOTATATE PET/CT 已可用。68Ga - DOTATATE 和 18F - DOPA PET/CT 均显示左肺下叶有 3 个示踪剂摄取强烈的病灶。11 年前进行的一次 18F - DOPA PET/CT 检查中，这些病灶并未显示出摄取活性。进行左基底段切除术后，术后第 2 天 ACTH 从 371pg/mL降至 35.1pg/mL。病理显示为分化良好的肺神经内分泌肿瘤，并伴有 2 个相邻淋巴结转移。3 个月后，在服用 15mg 氢化可的松 1 小时后测量，ACTH保持正常，为 19.0pg/mL。

一旦确诊为 EAS，并避免了前面讨论的 IPSS 陷阱，接下来的目标就是通过影像学检查确定致病肿瘤。尽管这些肿瘤最常位于胸部，但也可能出现在从颈部到骨盆的任何部位（表 5）。侵袭性恶性肿瘤通常易于检测，因为它们往往体积较大，代谢活性高，在结构成像中很明显，并且通过 FDG - PET 很容易确认。与这些侵袭性肿瘤不同，导致 EAS 的神经内分泌肿瘤通常生长缓慢，代谢活性低，这使得 FDG - PET 常常无法发挥作用。此外，它们可能非常小，并且 / 或者位于难以成像的区域，因此很容易因相邻结构而被忽视或遗漏。由于这些挑战，功能扫描对于提高结构成像中检测到的病变的特异性和敏感性至关重要。通常，只有在对功能摄取区域进行仔细的二次结构成像审查后，才能发现肿瘤。

表 5 导致异位 ACTH 综合征的肿瘤大致分布情况

该表总结了10 篇报告，共包含 361 例异位 ACTH 综合征病例。注意，64 例（18%）肿瘤隐匿的患者未包含在内。“其他” 组包括肺微小瘤、胃神经内分泌肿瘤、小细胞结肠癌、未指明类型的肺癌、间皮瘤、播散性神经内分泌肿瘤、小细胞宫颈癌、嗅神经母细胞瘤和腹膜后神经内分泌肿瘤。缩写：NET，神经内分泌肿瘤。

最常用的功能扫描针对神经内分泌肿瘤的细胞特征，大多数神经内分泌肿瘤表达生长抑素受体（SSTRs）。OctreoScan 以前是用于该适应症的标准检查方法，它使用 111In - 喷曲肽（[111In - DTPA0] 奥曲肽），该物质与 SSTRs 2 和 5 结合，可通过伽马相机检测。OctreoScan 在很大程度上已被 68Ga 标记的配体所取代，后者对 SSTR 2 的亲和力更高，并使用 PET 技术，具有更高的空间分辨率。在美国，DOTATATE 是美国食品药品监督管理局批准用于神经内分泌肿瘤检测的 68Ga 标记配体，现在是首选的功能检查方法。在欧洲市售的其他 68Ga 标记配体也显示出类似的诊断准确性。虽然 18F - DOPA 尚未商业化，但它是另一种功能 PET/CT 配体，可被 L - 多巴脱羧酶活性增加的肿瘤摄取，已在研究中用于神经内分泌肿瘤的检测，并取得了有前景的结果。

在病例 3 中，UFC 水平与皮质醇增多症的症状变化一致，时而正常，时而升高。如果仍然高度怀疑为周期性库欣综合征，我们会像本病例一样，每隔 1 - 2 周定期检测 UFC 和 /或睡前唾液皮质醇，或者让患者在症状加重期间收集样本。血压或血糖控制恶化对于确定合适的采样时间可能特别有用。病例3 展示了门控心脏 CT 和 MRI 的价值，在检查过程中，遥测技术与图像采集相结合，可以选择在心室排空末期、心脏最小的时候重建图像。这种策略可以最大限度地扩大心包周围成像区域，并减少运动伪影。结合功能成像（68Ga - DOTATATE），该方法检测并确认了一个手术靶点，切除该靶点后病情得到缓解。

在病例 4 中，功能成像对于检测肿瘤至关重要，因为肿瘤在 CT 扫描中被肠道遮挡。该病例突出表明神经内分泌肿瘤可能出现在意想不到的位置：因此，始终需要对胸腔以外的区域进行仔细检查。手术前进行结肠镜检查以排除肠道炎症，因为白细胞和巨噬细胞表达 SSTR2，肠道炎症可能会导致 DOTATATE 摄取增加，从而造成假阳性结果。在使用 SSTR PET 配体时，需要考虑到非 ACTH 产生组织的生理和病理摄取可能导致的假阳性结果（表 6）。

表 6 生长抑素受体配体摄取增加的生理摄取和病理情况

当使用生长抑素受体正电子发射断层扫描配体（如 68Ga-DOTATATE）时，这些部位可能会导致假阳性结果。

a：退行性骨病、骨折、纤维发育不良、椎体血管瘤。

b：异位ACTH 综合征的潜在病因。

在病例 4 中，疾病活动度降低的时期伴有频繁腹泻，这可能是间歇性肾上腺功能不全的症状。由于疾病的周期性，第一次入院时的 IPSS 在最后一刻被推迟；如果像前面讨论的那样，在入院前就进行皮质醇增多症的检测，或许可以避免这种情况。该病例再次强调，动态检测需要患者之前长期处于高皮质醇状态，因为两次入院期间 CRH 刺激试验和 HDDST 的结果发生了变化。

疾病的周期性活动，或在药物治疗期间长期维持正常皮质醇水平，不仅会影响动态检测，还会影响术后的生化评估。在较为典型的持续性皮质醇增多症的库欣综合征病例中，成功切除分泌 ACTH 或皮质醇的肿瘤后，健康的ACTH细胞至少会被抑制 6 个月，导致继发性肾上腺功能不全，需要进行生理性糖皮质激素替代治疗。因此，术后的皮质醇和 ACTH 水平可用于判断病情是否缓解。在我们的周期性库欣综合征病例（病例 2 - 4）中，ACTH 和皮质醇在术后下降，但在一周内又上升至可检测水平。为了区分持续性库欣综合征和ACTH细胞功能恢复正常，术后应使用通常用于筛查皮质醇增多症的检测方法（LDDST、UFC 和 / 或睡前唾液皮质醇）。

病例 5 展示了无周期性的 EAS，其症状和生化变化进展缓慢。IPSS 在三次不同的检测中均正确提示为 EAS，但由于荧光透视发现左侧岩下窦异常，结果受到质疑，导致了不必要的经蝶窦探查。如果当时能同时检测催乳素水平以证明采样充分，或许可以避免这种情况。正如病例 5 所示，由于无法通过药物控制皮质醇增多症，肾上腺切除术成为一种选择；当肿瘤无法切除或隐匿，且患者对药物不耐受或基于患者意愿时，也可进行肾上腺切除术。除了使患者永久性肾上腺功能不全外，肾上腺切除术还会使库欣综合征的生化检测变得非常困难，因为正常的ACTH细胞对外源性糖皮质激素的负反馈更具抵抗性。因此，如果可能的话，应在肾上腺切除术之前完成生化诊断检查。

虽然隐匿性异位肿瘤通常生长缓慢，但存在生长和转移的风险。因此，在肾上腺切除术缓解皮质醇增多症后，不应停止对肿瘤的查找。除了肿瘤可能会缓慢生长，从而更容易被发现外，成像技术也在不断发展，进一步提高了检测的可能性。在病例 5 中，在最初诊断 13 年后，得益于68Ga-DOTATATE 成像技术，最终找到了致病病灶。回顾来看，该肿瘤在 11 年前就已可见，但由于其直径小于 1cm，没有显示出生长迹象，且在 OctreoScan 检查中无摄取活性，因此被忽视了。

对于 EAS 患者，在成功切除肿瘤后，未被发现的微转移灶仍有生长和扩散的可能，导致库欣综合征复发。然而，对于接受了肾上腺切除术的患者，复发不会表现为皮质醇增多症。在这种情况下，定期测量 ACTH 可能会有所帮助，如果 ACTH 明显呈上升趋势，则需要重新进行成像检查，以确定是否存在残留的肿瘤组织。

一名 66 岁女性，根据 IPSS、CRH 刺激试验、HDDST 以及未发现异常的影像学检查结果，推测患有隐匿性肿瘤导致的 EAS。她使用美替拉酮（每 8 小时 500mg）治疗 4 年，病情控制良好。然而，她之前的库欣综合征症状再次出现（需要四种药物控制的高血压、容易瘀伤、疲劳、肌肉无力、面部潮红、多毛症和高血糖）。她还出现了体重减轻 20 磅、反复尿路感染、失眠和焦虑等症状。美替拉酮剂量增加到每天 2500mg，但血清皮质醇仍继续升高，达到正常水平的两倍以上。

她入院试图通过药物控制病情和 / 或定位致病肿瘤。入院时，血压为 164/85mmHg，血钾 2.3mmol/L，UFC 8000μg/d（正常上限 77），血清皮质醇 47μg/dL（正常上限 25），ACTH 285.4pg/mL（正常上限 52）。加用酮康唑（每 6 小时200mg）后，肝功能检查结果升高至正常上限的 3 倍。根据新的影像学检查结果，切除了右肺门的肿块。遗憾的是，病理检查显示为淋巴结，未发现肿瘤，皮质醇水平仍然升高。加用米托坦（睡前 250mg），并在 7 天内增加到1000mg，皮质醇水平有所下降（从 83.4μg/dL 降至32.8μg/dL）。她出现了乳糜胸和低白蛋白血症，推测是手术损伤胸导管所致，术后第 7 天需要进行手术修复。术后第 8 天，她出现谵妄，表现为言语不清和定向障碍。由于米托坦可能加重了她术后的谵妄症状，因此停药。鉴于她的病情恶化且没有其他药物治疗选择，开始使用依托咪酯，并计划进行双侧肾上腺切除术。

随着依托咪酯剂量的逐渐增加，谵妄症状得到缓解，皮质醇水平得到控制，在肾上腺切除术前的 8 天内，皮质醇从 142μg/dL 降至 14.6 - 24.0μg/dL 之间。她术后恢复顺利。几年后，成功发现并切除了 1 级肺神经内分泌肿瘤。

该病例说明了一些 EAS 肿瘤的不可预测性，会出现药物控制失效的情况，以及迅速恢复正常皮质醇水平的必要性。严重的皮质醇增多症（UFC 高于正常上限 8 - 10 倍）与免疫抑制相关的非典型感染（如耶氏肺孢子菌肺炎）、肺栓塞和严重低钾血症有关，死亡率会增加。因此，应尽快降低皮质醇增多症的水平；给予耶氏肺孢子菌和血栓栓塞的预防措施；积极治疗高血压、低钾血症和高血糖等合并症。目前在这种情况下尚无前瞻性的药物治疗试验。然而，联合使用酮康唑和美替拉酮进行治疗，必要时加用米托坦，可以快速控制病情。虽然目前有其他药物可用，但针对垂体疾病的药物对 EAS 并无帮助，而且同时使用糖皮质激素拮抗剂和类固醇生成抑制剂，很难监测治疗反应。两种较新的药物左酮康唑和奥西卓司他分别模仿酮康唑和美替拉酮的作用，但并未显示出明显的额外益处。虽然建议逐渐调整奥西卓司他的剂量，但有一项研究支持在严重皮质醇增多症患者中快速调整剂量。病例 6 展示了右肺切除术可能出现的不良后果（胸导管横断），以及双侧肾上腺切除术的良好效果；病例 5 也证明了后者的效果。

对于垂体 MRI 未发现≥6mm 病变的ACTH 依赖性库欣综合征患者，准确判断病因（库欣病与异位 ACTH 综合征）对于指导进一步检查和治疗至关重要。除非存在明显的异位 ACTH 分泌来源，否则需要通过动态检测来区分两者，要认识到临床和生化表现存在重叠，且库欣病更为常见。虽然 IPSS 是金标准，但假阳性和假阴性结果确实会发生，通过在检查前确认持续的皮质醇增多症，并常规检测同时期的催乳素水平以确认岩下窦采样充分，可以避免这些错误。如果无法进行 IPSS，使用优化的反应标准（≥69% 的皮质醇抑制率时，库欣病的阳性预测值为 96% ），HDDST 是目前诊断库欣病的次优选择。然而，与 IPSS 不同的是，HDDST 结果为阴性时并无帮助。

一旦可以确定排除库欣病，应进行胸部 / 腹部 / 骨盆的结构成像（CT/MRI）和功能成像（最好是 68Ga-DOTATATE PET/CT），要记住，分泌异位 ACTH 的肿瘤可以位于从颈部到骨盆的任何部位，尽管胸腔内病变最为常见。功能扫描对于提高病变特异性至关重要，通过识别摄取区域，有助于对结构成像进行仔细复查，从而提高检测的敏感性。如果未发现病变，门控成像有助于识别心包周围的病变。如果肿瘤仍然隐匿，即使皮质醇水平恢复正常，也不应停止定期成像检查，因为成功切除肿瘤可以消除肿瘤扩散的风险，并恢复正常的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴。严重的皮质醇增多症需要进行感染和血栓的预防，优化合并症的治疗，并快速调整类固醇生成抑制剂（如酮康唑或美替拉酮）的剂量。如果病情难治，对于皮质醇增多症，快速有效的最后手段包括静脉输注依托咪酯和双侧肾上腺切除术。

虽然 EAS 常常带来诊断难题，但避免生化诊断中的陷阱，并遵循本文病例中描述的成像策略，应能减少不恰当的手术干预，并提高成功检测肿瘤的几率。