2025年林奇综合征

摘要

上尿路上皮癌（UTUC）是林奇综合征（LS）相关第三大最常见的恶性肿瘤，一项研究系统性地回顾了LS/UTUC发病率、诊断、临床病理特征、肿瘤学结果和筛查方案等相关文献，并进行了分析，期望能为泌尿科医生提供有关LS和UTUC更为详尽的信息。该研究日前发表在European Urology Oncology杂志。

LS会导致微卫星不稳定性

1966年，林奇综合征（LS）被首次提出。LS是一种常染色体显性遗传疾病，以多种原发恶性肿瘤高易感性和发病年龄早为特征。从遗传角度来看，LS是由四种 DNA 错配修复（MMR）基因（hMLH1、hMSH2、hMSH6 和 hPMS2）之一的胚系突变引起，或由hEPCAM胚系突变引起hMSH2 沉默而引起。hMSH2是最常见的 LS 相关基因（60%），其次为hMLH1（30%）和 hMSH6（5%–8%）。

MMR 信号通路会影响 DNA 错配的修复，并导致 DNA 微卫星区域插入或缺失体细胞突变的累积，这种现象被称为微卫星不稳定性（MSI）。

LS相关肿瘤的发生

从临床角度来看，MMR 基因的双等位基因失活时恶性肿瘤才会发生。因此，除了第一个等位基因的遗传性失活，LS相关肿瘤的发生还需要第二个获得性等位基因突变。LS相关肿瘤包括结直肠癌（CRC，终身风险80%~90%），其次是子宫内膜癌（40%–60%）, 上尿路尿路上皮癌（UTUC，1%–28%）、卵巢癌（1%–24%）、胃癌（1%–13%）、肝胆癌（1%–4%）、皮肤癌（1%–9%）和脑瘤（1%–3%）。

方法和主要结果

该研究纳入LS/UTUC相关发病率、诊断、临床病理特征、肿瘤学结果或筛查方案的研究，包括回顾性研究、前瞻性队列研究、评论和综述。搜索策略见图1。从Medline、Scopus、Google Scholar 和 Cochrane 数据库搜索了2021年5月之前的相关文献。

图 1 文献筛选流程图

研究最终纳入43篇LS和UTUC相关研究。

LS人群UTUC发生风险

6项研究分析了 LS 患者发生 UTUC 的累积终生风险或相对风险 (RR)。亚组分析显示，70岁时，男性和女性罹患UTUC的终身风险分别为0.2%~9.4%、0.1%~6.0%。4项研究对不同基因型进行了分析，与hMLH1和hMSH6相比，hMSH2携带者发生UTUC的风险更高。hMSH2突变LS患者70岁时发生UTUC的累积终身风险为6.9%，约是普通人群发生UTUC的75倍。相应地，肾盂癌或输尿管癌发生风险分别增加40倍和60倍。

第一原发癌为UTUC患者LS的诊断

图2 UTUC患者诊断LS流程图

3项研究报道了UTUC患者诊断为LS患者的临床病理特征。对于这类患者的治疗选择包括根治性肾输尿管切除术（RNU），序贯辅助化疗。60%~91%病例为高级别疾病，40%~49%患者为pT≤1。有2项研究直接比较了遗传性和散发性UTUC的临床病理特征和肿瘤学结果（表1）。

关于长期肿瘤学结果，Audenet 等人的研究显示，中位随访3年时，两类人群的无复发生存期（RFS）、癌症特异性生存期（CSS）和总生存期（OS）无显著差异。Hollande等人的研究分析了112例高危或局部晚期UTUC患者接受 RNU 和辅助治疗的结果，分析显示，中位随访19个月时，与散发性UTUC相比，遗传性UTUC有明显CSS（P=0.005）和OS（P＜0.008）获益。

表1 与散发性UTUC相比，遗传性UTUC患者的临床病理特征

与散发性UTUC患者相比，LS相关UTUC患者明显更年轻(62岁 vs 70岁，P< 0.0001 ；61岁 vs 69岁，P= 0.005），并且既往无吸烟史（P=0.03）。此外，LS相关UTUC患者表现出普遍的输尿管肿瘤分布：51% vs 28%（P=0.001）和 47% vs 18%（P=0.01）。

表2 LS患者UTUC的临床病理特征

LS患者罹患UTUC的特征

15项研究报道了250例LS患者罹患UTUC的临床病理特征。诊断为UTUC患者的中位年龄在56岁~67岁之间。女性性别可能是影响因素，约占病例总数的46%~71%。两项研究报告了 LS 相关 UTUC 的症状表现，包括大量血尿（分别为63% 和 58%）和肾绞痛（5%）。6项研究报道了UTUC发生部位：与肾盂相比，输尿管更常受累，而多发灶性较罕见。总体上，pT≤1患者占46%，而1例（8%）患者为转移性疾病。

分子检测

考虑到 MSI 检测和 IHC 的诊断价值，以及可行性和成本效益，研究者建议对所有LS患者（满足EAU指南临床标准）进行PCR以检测MSI，保留使用IHC方法检测高度微卫星不稳定性（H-MSI）。但是，若检测结果为阴性，临床上强烈怀疑LS或在肿瘤标本不可用情况下，研究者建议进行MMR基因的DNA 测序。

新诊断LS 患者可能受益于包括各专科医生的多学科团队，与普通人群相比，这类人群需要更早和不断重复地进行其他原发肿瘤的筛查。例如，从20~25岁开始，hMSH2 或 hMLH1 突变携带者需每年进行两次结肠镜检查，从30-35岁开始，hMSH6 或 hPMS2 突变携带者需每年进行一次结肠镜检查，直到75岁，并每年进行经阴道超声检查。此外，考虑到LS为常染色体显性遗传，应对所有一级亲属提供遗传咨询，并为亲属提供适当的筛查方案和随访。

LS患者进行UTUC的筛查

6项研究为LS患者进行UTUC筛查提出了建议（图3）。

图3 LS患者UTUC筛查流程图

不同MMR基因发生UTUC的风险不同，而且遗传性UTUC发病年龄较早，因此，研究者建议所有LS患者可从45岁~50岁开始筛查，包括每年进行尿液分析和尿细胞学检查，每 2 年进行一次腹部超声检查。此外，hMSH2 突变携带者或有尿路上皮癌（包括UTUC或膀胱癌）家族史的LS患者，应增加检查频率，可每年进行腹部超声或腹部CT扫描。

结语

泌尿科医生应识别 LS 高危患者，并对他们进行综合诊断，包括分子和基因检测。新诊断 LS 患者应转诊多学科团队，应为一级亲属提供遗传咨询。

参考文献: C. Lonati, A. Necchi, J. Gómez Rivas et al., Upper Tract Urothelial Carcinoma in the Lynch Syndrome Tumour Spectrum: A Com[1]prehensive Overview from the European Association of Urology - Young Academic Urologists and the Global Society of Rare Genitourinary Tumors, Eur Urol Oncol (2021), https://doi.org/10.1016/j.euo.2021.11.001

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