2024年咖啡牛奶斑

咖啡牛奶斑（Caf´e-au-lait macules，CALMS）是平坦的、颜色均匀的椭圆形斑点，边界可规则或不规则。通常在出生后的第一年出现，并在儿童时期增多。

病因学

25%的正常人有1-3个咖啡牛奶斑。此外，咖啡牛奶斑可出现在多种遗传综合征中：

➤神经纤维瘤病1型（NF-1或Von Recklinghausen氏病），这是一种常染色体显性遗传病，基因异常定位于17q11.2。

➤神经纤维瘤病2型（NF-2），一种常发生多发性肿瘤的常染色体显性遗传病，基因异常定位于22q12.2。

➤McCune-Albright综合征（MAS），一种散发性疾病，是由于编码G蛋白中激活腺苷酸环化酶的Gsa亚基的基因GNAS1发生体细胞激活性突变所导致。

➤所有错配修复基因的双等位基因突变，由双亲遗传的PMS2（Mismatch repair endonuclease 2，错配修复核酸内切酶）突变所引起（具体可见链接：NEJM2017.11.09-DNA修复过程单基因病（MonogenicDiseasesDNARepair）。

➤多发性内分泌腺瘤1型（MEN1），一种常染色显性遗传病，由11q13上的杂合子突变所引起。

➤Carney复合征，一种常染色体显性遗传综合征，在PRKAR1A突变者中不完全外显。

症状和体征

1.CALMS的分布（见图1）

咖啡牛奶斑可出现在前额、颈部、躯干、臀部，且沿Blaschko线分布（见附录），嘴周可出现斑点状色素沉着。

图1 咖啡牛奶斑

注：一健康年轻女性出生时即出现一块咖啡牛奶斑，边界规则，此后大小和数量均无变化

2.神经纤维瘤病CALMS：临床表现与形状（见图2-3）

神经纤维瘤病引起的CALMS中，可位于任意皮肤表面（特别是躯干），表现为淡棕色斑块，大小在0.5-20.0cm之间，边缘光滑规则，在儿童时期出现。

图2 咖啡牛奶斑

注：神经纤维瘤病患者的咖啡牛奶斑，边界光滑规则

图3 咖啡牛奶斑

注：神经纤维瘤病患儿的咖啡牛奶斑，全身多发（此为局部）

3.McCune-Albright综合征CALMS：临床表现与形状（见图4）

McCune-Albright综合征引起的CALMS，与神经纤维瘤病引起的CALMS相比其边界更加不规则，斑块在儿童时期可不明显。此种CALMS通常不会穿过中线，与主要骨病变在同一侧，且呈节段性分布。

图4 咖啡牛奶斑——MAS的表现

左：一名患有McCune-Albright综合征的5岁女孩的面部，胸部和手臂的典型病变，表现出锯齿状的“缅因州海岸”（coast of Maine）边界，并且病变的倾向是不跨过中线并部分遵循 Blaschko斑纹的走向（Blaschko走向见后附录）。右：显示颈背上常见的典型病变和臀部皱褶（箭头）。

相关疾病

1.神经纤维瘤病相关症状

NF-1相关症状：

➤肿瘤：视神经胶质瘤；脑膜瘤；星形细胞瘤。

➤皮肤损伤：CALMS；神经纤维瘤；腋窝或腹股沟斑点。

➤其他可能出现的症状：横纹肌肉瘤；嗜铬细胞瘤；十二指肠类癌；神经纤维肉瘤或胶质瘤；眼部Lisch结节；胫骨假关节；巨脑畸形。

NF-2相关症状：

➤肿瘤：前庭神经鞘瘤；听神经瘤。

➤皮肤损伤：偶发CALMS；神经纤维瘤；色素斑；皮下周围神经肿胀；侵犯皮肤的神经鞘瘤。

➤其他可能出现的症状：胶质瘤；脑膜瘤；青少年白内障；青少年包膜下晶状体浑浊。

NF-6相关症状：

无神经纤维瘤，仅有CALMS，可在两代人中出现。

2.其他相关疾病

➤McCune-Albright综合征：CALMS；多发性骨纤维性发育不良；性早熟；多内分泌腺功能亢进。

➤错配修复基因双等位突变：结肠、血液、中枢神经系统肿瘤；神经纤维瘤样体征。

➤多发性内分泌腺瘤1型：垂体、胰腺、甲状旁腺肿瘤；消化性溃疡；面部血管纤维瘤；胶原瘤；CALMS；皮下脂肪瘤。

➤Carney复合征：原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病；睾丸肿瘤、垂体、卵巢病变；神经内分泌病变；斑点状色素沉着（黄褐斑、雀斑、蓝痣、CALMS、交界性痣、非典型痣、复合痣）；砂砾性黑色素神经鞘瘤；骨软骨粘液瘤。

诊断

1.神经纤维瘤病1型

➤至少出现以下两条临床特征，可诊断为NF-1（NIH共识声明）：

➤青春期前出现6个以上大于5mm的CALMS，或青春期后出现6个以上大于15mm的CALMS。

➤两个及以上神经纤维瘤或任意1型丛状神经纤维瘤。

➤腋窝或腹股沟斑点

➤视神经胶原瘤

➤两个或以上Lisch结节（虹膜错构瘤）

➤特殊的骨损伤如蝶骨发育不良或长骨骨皮质变薄，伴或不伴有假关节。

➤一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）基于以上标准诊断为NF-1。

2.多发畸形综合征

诊断多发畸形综合征（Multimalformation syndromes）需进行基因检测。诊断具有罕见大黑素体的皮肤黑变病时需进行皮肤活检。

3.影像学检查

对于涉及某一脏器的疾病可能需要进行影像学检查。

4.实验室检查

McCune-Albright综合征：血清雌二醇升高，青春期前黄体生成素（LH）对于LHRH的反应表现为LHRH非依赖的青春期水平。游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、皮质醇均可升高。

多发性内分泌腺瘤1型：甲状旁腺功能亢进；胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽（VIP）、胰多肽（PP）、生长抑素水平可升高；高泌乳素血症、生长激素（GH）以及促肾上腺激素（ACTH）水平升高、垂体功能减退；高皮质醇血症；高醛固酮血症。

治疗

局部治疗方法可为激光治疗。

图4 Blaschko线典型走向

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