作者 | 史硕 陈新科

单位 | 济宁医学院附属医院检验科

球蛋白升高的原因有很多种，比较常见的有肝脏疾病、自身免疫性疾病、慢性炎症感染、结核等，浆细胞疾病如多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白血症和淋巴系统疾病引起的球蛋白升高也占其中一小部分。但是本文叙述的却是一种罕见的疾病。

今天遇到这样一个患者：患者5天前因“胃黄斑瘤”来院复查，就诊我院消化内科门诊，查体发现免疫球蛋白升高，免疫球蛋白G 56.5g/L。

为进一步诊治，门诊以“球蛋白升高原因待查”收入病房。入院后生化检测结果如下：

临床首先怀疑多发性骨髓瘤，因而对该患者进行了骨髓穿刺活检，骨髓流式，血清蛋白电泳，免疫固定电泳等检查。骨穿结果：三系增生可，浆细胞比例增高，请结合临床及其他相关检查考虑。骨髓流式：淋巴细胞比例正常，各亚群表型未见明显异常；未见异常原始细胞；未见异常浆细胞；请结合临床及其他相关检查考虑。免疫固定电泳阴性，血清蛋白电泳阴性。

从以上结果来看，暂不考虑多发性骨髓瘤。该患者进一步进行了风湿、肿瘤、POEMS等疾病的相关检查，均未发现明显异常。

前言中，作者描述了球蛋白升高的一些原因，但是该患者与以上情况均不符合，那么到底是什么原因导致的球蛋白的增高呢？

该患者还存在眼皮水肿，腮腺肿大，再加上不明原因的球蛋白增高，让我们考虑到了一个罕见疾病——IgG4相关性疾病。于是临床医生完善了免疫球蛋白亚类IgG4定量测定以及眼眶MRI平扫+增强扫描，腮腺穿刺。

MRI结果提示双眼眶泪腺区对称性异常信号并累及外/上直肌，双眼睑肿胀：结合实验室检查IgG4升高，考虑IgG4相关性泪腺炎可能性大，双侧腮腺稍肿大并异常强化，gG4相关性腮腺炎不能排除。

腮腺穿刺组织病理结果提示涎腺组织慢性炎伴间质纤维组织增生及大量浆细胞浸润，结合形态学及免疫组化标记结果（IgG4阳性细胞数大于100个/HPF）考虑为IgG4相关硬化性疾病，免疫组化显示浆细胞CD38(+),CD138(+),IgG(+),IgG4(+),κ(+),λ(+)。

最终根据患者腮腺、泪腺肿大，IgG4定量明显增高，合并有腮腺组织涎腺组织慢性炎伴间质纤维组织增生及大量浆细胞浸润，IgG4阳性细胞数大于100个/HPF，诊断为IgG4相关疾病。

正常人的IgG可按重链氨基酸的不同分为IgG1~IgG4四个亚类；IgG2中最多的是抗多糖抗体，IgG1和IgG3中最多的是抗蛋白质抗原的抗体，而IgG4为变应原特异性抗体。IgG4是较罕见表达的IgG亚型，正常血清中仅占总IgG的1%~6%，正常范围0.08~1.4g/L。

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一组与IgG4相关，多器官受累的免疫介导的疾病[1]，属于罕见疾病。该病临床谱广泛，包括米库利次病、自身免疫性胰腺炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、腹膜后纤维化、炎性主动脉动脉瘤和炎性假瘤等多种疾病，本病临床症状不典型，常以瘤样病变为表现形式，可影响全身各组织、器官、系统，极易漏诊、误诊。

张霞等研究发现，IgG4-RD最常见受累器官为淋巴结(56% )、颌下腺(53% )、泪腺(47% )、胰腺(38%),其他依次为肺、胆管、鼻窦、腮腺、腹膜后、呼吸系统、大动脉、肾脏、前列腺、皮肤，少见受累包括硬脑膜/硬脊膜、垂体、甲状腺、心包、纵隔、睾丸等。绝大多数患者为多器官受累，受累器官大于3个的患者比例为74%[2]。

针对IgG4-RD患者，需进行全面评估，包括临床病史、体格检查、实验室检查、影像学检查和组织病理。临床研究显示，血清IgG4水平升高是诊断指标之一，多器官受累时IgG4水平明显升高与IgG4-RD应答指数呈正相关，治疗后IgG4水平下降，疾病进展或复发的患者常伴有IgG4水平的再升高。但血清IgG4用于诊断的特异性较低，且可见于其他多种疾病，如肿瘤、 血管炎、感染、变态反应等，因此还需确定特异性和预测值更适宜的IgG4变化水平[3]。

以下是2019年ACR及EULAR IgG4相关性疾病分类标准中，涉及血清IgG4的内容[4]:

参考文献

[1]Kamisawa T,Zen Y,Pillai S,et al.IgG4-related disease[J].Lancet,2015,385:1460-1471.

[2]张霞,张文.IgG4相关性疾病概述,临床内科杂志,2019,36(4):217-220.

[3]张霞,张文.IgG4相关性疾病的诊疗研究: 机遇与挑战,中华临床免疫和变态反应杂志 ,2018, 12(2):137-140.

[4]刘 航，杨娉婷，肖卫国等，解读 “2019年ACR及EULAR IgG4相关性疾病分类标准”[J]，中华临床免疫和变态反应杂志,2019,13（6）:447-453.